Fa uns dies la premsa de tot el món, especialitzada i no especialitzada, va recollir la notícia que la metformina podria reduir el pes amb un mecanisme igual que el de l’exercici. La conclusió seria que tant la metmorfina com l’exercici provoquen a l’organisme la sensació de sacietat. Aquesta notícia derivava de dues publicacions del 18 de març a la revista Nature Metabolism (1, 2).
M’ha semblat que podria tenir interès comentar-la. El desig de perdre pes, fins i tot l’obsessió, de moltes persones les porta a experimentar amb pràctiques que no han estat prou avaluades per la comunitat científica. Ho fan sovint aconsellades per persones poc rigoroses, que agafen algunes publicacions científiques de manera esbiaixada.
Ja vaig comentar a Estic gras algunes pràctiques actuals relacionades amb fer servir medicaments per a la diabetis per reduir pes. En aquell cas, la meva visió era relativament favorable tot i que la informació científica publicada no permet descartar efectes secundaris a mitjà o llarg termini.
La metformina és un medicament molt conegut per tractar la diabetis tipus 2, especialment en persones grasses. També es prescriu a les persones que mostren resistència a la insulina, encara que no pateixin diabetis. És un fàrmac oral, molt barat, inclòs a totes les farmacopees. Està relacionat amb substàncies bioactives que conté la Galega Officinalis, una herba relativament comuna a les nostres contrades. El medicament està subjecte a recepta mèdica, però es pot comprar l’herba en qualsevol herbolari i fer-ne una infusió amb resultats relativament bons en casos lleus.
Quan la diabetis no es pot controlar amb els canvis d’hàbits, com ara dieta i exercici, la metformina és el fàrmac d’elecció, tret que estigui contraindicat per qualsevol causa, especialment per a aquelles persones amb insuficiència renal. La seva eficàcia, el preu i els escassos efectes secundaris n’avalen l’ús.
La metformina té efectes pleotròpics sobre el metabolisme de la glucosa. L’efecte principal és la inhibició de la gluconeogènesi hepàtica, és a dir, redueix la formació de glucosa de novo al fetge. També fa que el múscul capti més glucosa, la qual cosa fa que n’hi hagi menys circulant. A l’intestí, fa que els enteròcits, les cèl·lules de l’intestí prim, transportin menys glucosa de l’interior del budell a la circulació sanguínia. Finalment, hi ha dades que indiquen que modifica positivament la microbiota.
Un benefici significatiu és que, en reduir la concentració de glucosa circulant en sang, disminueix la probabilitat de glicació de les proteïnes (unió sense acció enzimàtica del sucre a la proteïna). Així, redueix l’hemoglobina glicada (HbA1c a les analítiques) entre l’1,5 i el 2%, sense provocar hipoglucèmies. Sens dubte, la reducció de la glucosa evita una sèrie d’alteracions proteiques en reaccionar la glucosa amb les proteïnes. Entre elles, les retinopaties.
Les causes principals de la reducció de la glucosa circulant són: 1) la inhibició que exerceix la metformina sobre la cadena respiratòria mitocondrial; i 2) l’activació de l’AMPK, una fosforilasa que s’activa en situacions de baixa energia i que és el principal regulador del metabolisme dels lípids i dels carbohidrats. La conseqüència és que es deixa de produir glucosa de novo, es retira glucosa de la circulació i se n’absorbeix menys. Al mateix temps la via de producció de lactat està més activa.
Els principals efectes secundaris de la medicació amb metformina són: el dèficit de vitamina B12 (sempre cal controlar-la), les neuropaties associades i problemes digestius (nàusees, vòmits, malestar digestiu). La manca de vitamina B12 se soluciona amb suplements, però si hi ha problemes digestius, caldrà aturar el tractament. Un efecte més rar és l’acidosi làctica, fet que concorda amb un excés de producció de lactat.
És conegut que les persones diabètiques, especialment les obeses que es mediquen amb metformina s’aprimen. S’ha demostrat que la metformina incrementa la secreció de pèptid-1 similar al glucagó (GLP-1). Ja comentava a Estic gras que, els fàrmacs de moda, Ozempic i Wegovy, són dues formulacions de la semaglutida, un agonista dels receptors del pèptid-1 similar al glucagó (GLP-1), és a dir, igual que GLP-1, que activen el receptor. Així doncs, la metformina provocaria la secreció de GLP-1, mentre que Ozempic i Wegovy el que farien és emular GLP-1. El mecanisme seria similar i el resultat molt semblant.
La qüestió és saber com s’ho fa la metformina per aconseguir que s’alliberi GLP-1, que provoca les lleugeres i continuades reduccions de pes.
La resposta està en l’àcid làctic. Aquest àcid deu el seu nom a què es produeix en la fermentació de la llet. El fet que la metformina faci que s’aturi la respiració mitocondrial fa que s’obtingui energia produint lactat. És la “fermentació” que es produeix a les nostres cèl·lules quan manca oxigen. S’ha demostrat que el lactat interacciona, per via enzimàtica, amb aminoàcids circulants per produir el que es coneix com a N-lactoil-aminoàcids. Són substàncies naturals que es produeixen en concentracions molt baixes i que fins fa molt poc no s’havien detectat. Una d’aquestes substàncies d’ells és l’N-lactoil-fenilalanina, abreujadament Lac-Phe.
La fenilalanina, que es produeix en la digestió de les proteïnes a l’intestí, modula l’alliberament d’hormones supressores de la gana, com GLP-1 i PYY. Possiblement, tot i que no està demostrat, la fenilalanina unida al lactat (Lac-Phe) podria tenir més capacitat d’activar l’alliberament de GLP-1 i PYY que la fenilalanina sola. També hi ha dades que indiquen que la fenilalanina redueix la circulació de grelina en el plasma. La grelina és l’hormona que estimula la gana.
Què té a veure això amb l’exercici? És conegut que l’exercici causa un elevat consum de glucosa i quan manca l’oxigen es produeix àcid làctic. Quan l’exercici és fort, els músculs s’enriqueix en àcid làctic. Alhora apareix el cruiximent derivat del trencament de les microfibril·les musculars. No són cristalls d’àcid làctic com es diu sovint.
Aquí apareix el lligam, l’àcid làctic es combina amb els aminoàcids, concretament amb la fenilalanina i ja tenim Lac-Phe.
Així, a banda del consum energètic causat per l’exercici, que ens provocarà pèrdua de pes, apareix Lac-Phe que reduirà la gana. Evidentment, no és el mateix prendre metformina que fer bicicleta o córrer una estona. Amb tot, sempre hi haurà qui ho pensarà. Un error.
La realitat és que hi ha un corrent que diu que la metmorfina és una substància que convé que prenguin les persones sanes per allargar la vida. La pregunta és: És cert que la metformina allarga la vida? No hi ha dades concloents. El que sí que és cert és que una persona diabètica medicada amb metformina augmenta l’esperança de vida.
A què es deuria un efecte positiu de la metformina sobre la longevitat? La meva convicció és que l’efecte positiu deriva de la reducció de glucosa i d’insulina. Ambdues a concentració alta són un verí. La glucosa a concentració elevada s’uneix a moltes proteïnes i, entre altres coses, redueix la capacitat del sistema immunitari, com bé saben els diabètics. Els dolors neuropàtics són un altre efecte de la glucosa elevada. En aquest cas, la glucosa deteriora els capil·lars i no hi ha una bona circulació pels teixits.
Totes les estratègies per rebaixar la glucosa i la insulina evitaran el deteriorament orgànic i ajudaran a augmentar la longevitat.
Alerta amb la glucosa!
1. Scott, B., Day, E.A., O’Brien, K.L. et al. Metformin and feeding increase levels of the appetite-suppressing metabolite Lac-Phe in humans. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01018-7
2.- Xiao, S., Li, V.L., Lyu, X. et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-00999-9
